total synthesis of Epothilone B

Total sintesis senyawa Epotilon

Senyawa-senyawa bahan alam yang hampir tak terbatas jumlahnya merupakan suatu tantangan bagi para ahli kimia yang bekerja baik dalam bidang analitik maupun bidang sintesis. Sintesis senyawa bahan alam memiliki keuntungan, yakni umumnya dengan biaya murah dan memberikan hasil yang dapat direproduksi dengan baik. Selain itu, sintesis kimia menonjol karena derivatnya dapat diperoleh dengan baik. Salah satu pengembangan baru dan paling penting pada sintesis senyawa bahan alam dalam beberapa tahun terakhir ini adalah sintesis senyawa bahan alam anti-tumor, misalnya Taksol, yang diperoleh melalui semi sintesis, Tamoksifen dan Karboplatin sebagaimana juga epotilon (Gambar 1) yang baru-baru ini ditemukan.

Nama epotilon tersusun dari unit-unit yang terdapat didalamnya, yaitu: epoksida, tiazol, dan keton. Epotilon pertama kali ditemukan oleh ilmuan kelompok penelitian bioteknologi (GBF) Braunschweig yang dipimpin oleh ahli mikrobiologi Hans Reichenbach dan ahli kimia Gerhard Höfle. Epotilon diisolasi dari ekstrak jaringan jenis Mycobakterium Sorangium Sellulosum So ce 90 yang pertama kali ditemukan pada tahun 1985 di tepi dasar sungai Sambesi, Afrika Selatan. Ekstrak jaringan dari Mycobakterium ini memperlihatkan aktivitas biologi dalam tes skrining yang sesuai. Struktur-struktur molekul epotilon telah ditetapkan dengan metode spektroskopi dan analisis kristalografi sinar-X (muharram.2009).

Pada Tubulin assay’s menunjukkan bahwa epotilon A (1) aktifitasnya sama dengan paklitaksel, tetapi epotilon B (2) ternyata lebih aktif 2000-5000 kali [4,6].

Total sintesis Epothilone B (4), produk alam pertama (dengan Epothilone A) menunjukkan aktivitas mikrotubulus-menstabilkan sama seperti paclitaxel (Taxol), telah banyak menjadi perhatian dan pertama kali dilaporkan pada tahun 1995. total sintesis dari 4 dirancang (J. Org Chem 2008, 73, 9675. DOI:.. 10.1021 / jo802215v) oleh Gary E. Keck dari University of Utah didasarkan pada penambahan alil stannane stereoselektif (misalnya 1 + 2 → 3.)

Allyl stanne 2 di preparasi dari asam klorida 5. Paparan dari 5 terhadap Et₃N dihasilkan ketena, yang homolog dengan phosphorane 6 untuk memberikan Allene ester 7. Konjugat Cu-dimediasi dari anion stannylmethyl 8 kemudian diberikan ke 2.

     Benzyloxy aldehid 1 di preparasi dari ester 9 melalui reaksi reduksi Dibal. Felkin dikendalikan dengan penambahan 1,2 dari alil stannane 2 dengan konfigurasi relatif alkohol sekunder dari 3, yang kemudian digunakan untuk mengontrol konfigurasi relatif dari alkohol 10. Penambahan crotyl borana 12 ke turunan aldehida 11 diproses dengan diastereocontrol yang tinggi.

Komponen lain dari 4 dipreparasi dari aldehida 14. Dengan metode allylation Enansioselektif, di berikan ke alkohol 16. Z trisubstituted alkena kemudian dirakit oleh kondensasi aldehida 17 dengan pengurangan Dibal phosphorane 18. Dari produk lakton 19 menghasilkan diol, alkohol alilik yang selektif dikonversi ke klorida dengan reagen Corey-Kim. pengurangan hydride kemudian diberikan ke alkohol homoallylic yang diinginkan, yang dikonversi ke fosfonium garam 21. Kondensasi 21 dengan 13 menghasilkan diena, yang dilakukan pada Epothilone B (4).

          Sintesis Epothilone B (4) awalnya dipahami tergantung pada meta tesis cincin-closing dari triene 22. Tetapi pada paparan katalis Grubbs generasi kedua itu diubah hanya untuk 23. Disimpulkan bahwa trans acetonide disimpan 22 dalam konformasi yang tidak memungkinkan terjadinya macrocyclization.

Sumber :

D. F. Taber, Org. Chem. Highlights 2009, July 6.

URL:http://www.organicchemistry.org/Highlights/2009/06July.shtm

Muharram. Strategi sintesis total senyawa epotilon: suatu senyawa aktif baru yang potensial sebagai anti-kanker. Jurnal Chemka. Desember 2009. Vol. 10 Nomor 2. 48-65.

total synthesis of Nuciferol

Total Sintesis Senyawa Nuciferol

Nuciferal (1) dan Nuciferol (2) merupakan konstituen dari minyak atsiri alami yang dipisahkan dari kayu Torreya nucifera. Struktur nuciferal dikenal sebagai  aldehida seskuiterpen aromatik, 2-metil-6- (p-tolil) -trans -2-heptenal, yang mirip dengan sinensal (3) yang telah diisolasi dari minyak jeruk (citrus sinensis L) dimana senyawa ini merupakan senyawa pemberi rasa khas jeruk.

Beberapa Prosedur dasar dalam sintetis nuciferal (1) telah dilaporkan dalam literatur. Sintesis Vig et al. (±)mulai -1 dari 4- (p-tolil) -valeric acid, Buchi dan Wuest menggunakan p-tolyl acetophenone, dan Evands et al. menggunakan 3- (p-tolil) -2-butenoate ester sebagai awal bahan untuk sintesis dari senyawa ini.

 Laporan terakhir, yamamoto et al. menyelidiki metode sintetis α, β yang tidak terlindungi oleh aldehida dengan reaksi vinylsilanes menggunakan diklorometil eter dengan mensuplai titanium tetraklorida, dan prosedur ini digunakan untuk sintesis (±) -1. Dalam bahasan kali ini, telah diperoleh informasi baru dalam memberikan prosedur sintetik (±) -1 dan (±) -2 mulai dari p-tolualdehyde, seperti yang ditunjukkan dalam skema 1 di bawah ini:

       Sintesis nuciferal rasemat (1) dapat diperhitungkan karena merupakan metode yang sederhana dengan menggunakan bahan kimia yang murah. benzilik choloride 6 disiapkan dengan mereaksikan p-toualdehyde (4) dengan metilmagnesium iodida untuk memberikan alkohol benzilik 5, diikuti oleh konversi 5 berturut-turut  dengan tionil choride yang sesuai dengan choride. Bromodioxolane 7 disiapkan dengan melakukan kondensasi akrolein dengan etilena glikol dengan adanya hidrogen bromida anhidrat. Penggabungan dari dua halida, 6 dan 7, telah di buktikan dalam beberapa cara. Reaksi dengan pereaksi Grignard, dibuat dari 6, dengan bromida 7 memunculkan produk cross-coupling, siklik asetal 8. Diketahui bahwa cross-coupling dari reagen organometalice dengan halida kadang-kadang disupport oleh tembaga iodida. Namun, dengan adanya iodida tembaga, reaksi ini tidak memberikan produk cross-coupling, tetapi meng-coupling dari choride benzilik (6), memproduksi substitusi simetris 12 turunan etana memberikan yield yang sangat baik (sekitar 80%).

 Di sisi lain, telah dicoba reaksi kopling dengan bertukar reagen Girdnard dari halida 6 menjadi halida 7. Reagen Girdnard dibuat dari 7 direaksikan dengan 6 tanpa adanya garam tembaga. Dalam hal ini cross-coupling atau produk self-coupling diproduksi. Telah dicoba  juga reaksi kopling dengan menggantikan reagen organomagnesium untuk reagen organolitium. Reaksi ini tidak berjalan dengan baik, dan tidak ada hasil kopling yang diberikan.

Produk alami 11, ar-curcumene, bisa diperoleh secara kuantitatif dengan reaksi Wittig dari pentanal 9 dan isopropylide 10. Stereospesifik, oksidasi alilik dari olefin gem-dimetil (11) dapat dicapai dengan mengikuti prosedur Rapoport. Oksidasi 11 dengan selenium dioksida menghasilkan produk tunggal yang tarns aldehida, rasemat nuceferal (1), yang direduksi menggunakan LiAlH₄ menjadi nuciferol (2).

Sumber :

https://www.researchgate.net/publicatio/264116257_A_Total_Synthesis_of_Nucif eral_and_Nuciferol