total sintesis mitomycins

TOTAL SINTESIS MITOMYCINS

Mitomycins adalah antibiotik antitumor yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycins memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh. Mitomycins merupakan obat antitumor yang efektif karenanya digunakan untuk beberapa jenis penyakit kanker, seperti kanker kandung kemih, rahim dll. Dimana dalam menjalankan fungsinya sering dikombinasikan dengan obat lainnya.

1.   Isolasi dan nomenklatur Mitomycins

Mitomycins pertama kali diisolasi dari pembiakan Streptomyces caesipitos pada tahun 1956 dan mitomycins C pada tahun 1958. Dimana bakteri ini merupakan bakteri tanah dengan memiliki gram positif pada filamen yang menghasilkan beragam senyawa biologis aktif. Mitomycins C dikenal memiliki kemampuan menjadi agen antitumor. Molekul ini menggunakan aktivitas biologis sebagai sumber energi dengan menggabungkan berbagai untai DNA campuran. Adapun struktur umum dari mitomycins adalah  sebagai berikut:

Dimana berikut merupakan macam-macam mitomycins yang paling melimpah dialam:

Perbedaan mitomycins A dan C terletak pada cincin kuinon dan transformasi (6-7) dengan pelarut amonia. Mitomycins F (8) dan porfiromycins (9) disintesis oleh metilasi dari azridine mitomycins A dan C. mitomycins G (12), H (13) dan K (14) adalah turunan seri pertama karena penghapusan karbamat pada posisi (10). Mitomycins B (10) dan mitomycins D (11) memiliki konfigurasi kebalikan dari karbon asimetrik C9.

2.   Biosintesis Mitomycins

Biosintesis mitomycins C muncul sejak tahun 1970, hal ini dibuktikan dengan adanya inti mitosane yaang berasal dari kombinasi asam 3-amino-5-hidroksibenzoat 20 (AHBA), D-glukosamin 21 dan karbomil fosfat. AHBA sendiri merupakan prekursor umum untuk obat antikanker.

          Mode Aksi

Mitomycins merupakan antibiotik kuinon anti tumor yang mengerahkan aktivitas biologisnya melalui alkilasi untaian DNA. Keberhasilan mitomycins C dalam mengobati kanker akibat dari nilai selektivitas sitotoksik yang besar terhadap hipoksia (kekurangan O₂) pada tumor. Mitomycins sendiri relatif tidak reaktif terhadap DNA namun akan menjadi sangat reaktif pada proses reduksi (enzimatik atau kimia) pada skema 5. Disporposi dari semiquinoe di media anaerobik sangat cepat sedangkan dalam kondisi aerobik, semiquinone jenis reoxidizes lebih cepat daripada disproporsi.

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut merupakan mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycins berdasarkan pendekatan kishinya:

Berdasarkan mekanisme diatas, dapat lebih dijabarkan sebagai berikut:

1.   Tahap I

Pada tahap ini, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

2.   Tahap II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

3.    Tahap III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

4.     Tahap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

5.   Tahap V

Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

6.   Tahap VI

7.    Tahap VII

Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.

8.   Tahap VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

9.     Tahap IX

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

10.        Tahap X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b. Pembentukan cincin medium

1.    Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

2.     Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

3.      Tahap III

Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :

4.    Tahap IV

Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut, reaksinya adalah sebagai berikut :

c. Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Sampai disini dulu ya pembahasan kita mengenai mitomycins, sampai jumpa di postingan selanjutnya…

Sumber:

http://www.beilsteinjournals.org/bjoc/single/articleFullText.htm?publicId=1860-5397-5-33

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

Gugus Pelindung Amina

Perlindungan Gugus Amida

Dalam reaksi kemo selektif, gugus pelindung yang dapat bereaksi dengan gugus fungsi amina dan memproteksi suatu amina baik itu amina primer, skunder, maupun tersier jenis gugus pelindung, penambahan, penghilangan, ketahanan gugus pelindung serta reaktif terhadap elektrofil atau nukleofil dapat dilihat pada tabel dibawah ini:

Gugus	Gugus pelindung (GP)	penambahan	penghilangan	Ketahanan (GP)	GP reaktif terhaap
Amina	Amida
RNH2	RNHCOR’	R’OCCl	OH- / H2O	elektrofil
	Uretan
	RNHCO OR’	R’OCOCl	H2 / katalis atau HBr	elektrofil	Basa nukleofil
	RNHCOOBu-t	t-BuOCOCl	H+	elektrofil	Basa nukleofil
	flalimida	Anhidrida ftalat	NH2NH2	elektrofil	Basa nukleofil

Gugus pelindung Imida dan Amida: kelompok ftalimida telah berhasil digunakan  untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakuka dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan 1,,82 dan amina. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida 1.81 juga memberikan amina yang sesuai (skema 1).

Gugus pelindung karbamat (uretan): gugus pelindung asam amino paling baik yaitu diperoleh dari pembentukan gugus pelindung karbamat (uretan). Karbamat yang dibuat dari amina dengan metode sebagai berikut:

Misalnya gugus pelindung uretan seperti benziloksikarbonil (Cbz), tertbutoxycarbonyl (Boc) dan fluorenylmethoxy karbonil (Fmoc) mudah diperkenalkan sebagai berikut yang  ditujukan pada skema 3:

Dalam proteksi gugus amina (amida) terbagi atas 2 metode yakni:

 Metode langsung

Berupa pembentukan amida, sulfonamide, gugus pelindung alkyl dan perpindahan dari proteksi gugus alkyl dari amida.

a.      Pembentukan

b.      Removal

2  Metode tak langsung

Perlindungan gugus Amino

Cairan ionik 1-Alkyl-3-methylimidazolium sangat efisien mengkatalisis amina N-tert-butyloxycarbonylation dengan kemoselektivitas yang baik. Yang dalam hal ini berperan sebagai aktivasi elektrofilik di-tert-butyl dicarbonate (Boc₂O) melalui pembentukan ikatan hidrogen yang terbagi dalam 2 cabang dengan C-2 hydrogen dari kation 1-alkil-3-methylimidazolium.

A. Sarkar, S. R. Roy, N. Parikh, A. K. Chakraborti, J. Org. Chem., 2011, 76, 7132-7140.

Penggunaan 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) adalah sebagai pelarut dan katalis yang sangat efisien, di-tert-butyl dicarbonate sangat efisien dalam melindungi berbagai struktur amina yang beragam yang dalam hal ini adalah mono-N-Boc. Dalam mekanisme ini katalis dapat didaur ulang. Dari alkohol α-amino yang diamati tidak ada reaksi samping yang kompetitif seperti pembentukan isosianat, urea, dan oksazolidinon.

A. Heydari, S. Khaksar, M. Tajbakhsh, Synthesis, 2008, 3126-3130.

Asam perklorat teradsorpsi pada silika gel (HClO₄–SiO₂) ditemukan sebagai katalis baru yang sangat efisien, murah dan dapat digunakan kembali untuk proses kemoselektiv amina N-tert-butoxycarbonylation pada suhu kamar dan dalam kondisi bebas pelarut.

A. K. Chakraborti, S. V. Chankeshwara, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 2769-2771.

(Boc)₂O digunakan sebagai agen / protokol yang efisien dan praktis sehingga memungkinkan berbagai aril dan amina alifatik terlindungi, saat hadirnya yodium (I₂)  dalam kondisi bebas pelarut pada suhu kamar.

R. Varala, S. Nuvula, S. R. Adapa, J. Org. Chem., 2006, 71, 8283-8286.

N-tert-butyloxycarbonylation katalis bebas amina dalam air memberikan derivat kemoselektiv N-t-Boc tanpa produk samping (seperti isocyanate, urea, N,N-di-t-Boc). Amina kiral dan ester asam α-amino diberikan secara optik murni dari turunan N-t-Boc. Hasil tanpa pembentukan oksazolidinon.

S. V. Chankeshwara, A. K. Chakraborti, Org. Lett., 2006, 8, 3259-3262.

prosedur proteksi yang simple dan efisien adalah umum dan regioselektiv untuk preparasi mono-N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc atau amiana aromatik N-Alloc aromatic yang secara hasil di  peroleh sangat tinggi tanpa mempengaruhi kelompok amino alifatik dan fungsi lainnya.

V. Perron, S. Abbott, N. Moreau, D. Lee, C. Penney, B. Zacharie, Synthesis, 2009, 283-289.

Metode proteksi stereo konservatif dan deproteksi dari gugus amino dan karboksil telah dilaporkan.

D. M. Shendage, R. Froehlich, G. Haufe, Org. Lett., 2004, 6, 3675-3678.

E. A. Englund, H. N. Gopi, D. H. Appella, Org. Lett., 2004, 6, 213-215.

R. Moumne, S. Lavielle, P. Karoyan, J. Org. Chem., 2006, 71, 3332-3334.

Boc-DMT and Fmoc-DMT merupakan reagen proteksi amino yang baru, dan disipakan karena sngat berguna  dalam memperkenalkan Boc dan Fmoc menjadi amina. Kedua reagen dapat melindungi berbagai amina termasuk asam amino dengan hasil yang baik dalam media air.

K. Hioki, M. Kinugasa, M. Kishimoto, M. Fujiwara, S. Tani, M. Kunishima, Synthesis, 2006, 1931-1933.

Fmoc- stabil, Boc-, and Alloc-benzotriazoles bereaksi dengan berbagai asam amino termasuk serine yang terlindungi dan asam glutamat. Dengan adanya triethylamine pada 20 ⁰C memungkinkan kehadiran Fmoc-, Boc-, dan asam amino proteksi Alloc dengan hasil yang sangat bagus dan bebas dari kotoran dipeptida dan tripeptida. Fmoc-, and Alloc-Gly-Gly-OH dipeptida yang telah dipreparasi dengan baik memberikan hasil yang baik  pula oleh N-acylation of glycylglycine.

T. S. Ibrahima, S. R. Tala, S. A. El-Feky, Z. K. Abdel-Samii, A. R. Katritzky, Synlett, 2011, 2013-2016.

SUMBER :

Amanatie. 2014. Buku Pegangan Mahasiswa Kimia Organik Sintesis. Yogyakarta : FMIPA Universitas Negeri Yogyakarta.

http://andikaphewhe.blogspot.com/2014/07/sintesis-organik-guguspelindung.html

Warren, Stuart.1981. Sintesis Organik Pendekatan Diskoneksi. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press.

Power point “Introduction to Protecting Groups Chem 634 Fall 2013”.Prof. Donald Watson.university of deleware.