total sintesis mitomycins

TOTAL SINTESIS MITOMYCINS

Mitomycins adalah antibiotik antitumor yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycins memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh. Mitomycins merupakan obat antitumor yang efektif karenanya digunakan untuk beberapa jenis penyakit kanker, seperti kanker kandung kemih, rahim dll. Dimana dalam menjalankan fungsinya sering dikombinasikan dengan obat lainnya.

1.   Isolasi dan nomenklatur Mitomycins

Mitomycins pertama kali diisolasi dari pembiakan Streptomyces caesipitos pada tahun 1956 dan mitomycins C pada tahun 1958. Dimana bakteri ini merupakan bakteri tanah dengan memiliki gram positif pada filamen yang menghasilkan beragam senyawa biologis aktif. Mitomycins C dikenal memiliki kemampuan menjadi agen antitumor. Molekul ini menggunakan aktivitas biologis sebagai sumber energi dengan menggabungkan berbagai untai DNA campuran. Adapun struktur umum dari mitomycins adalah  sebagai berikut:

Dimana berikut merupakan macam-macam mitomycins yang paling melimpah dialam:

Perbedaan mitomycins A dan C terletak pada cincin kuinon dan transformasi (6-7) dengan pelarut amonia. Mitomycins F (8) dan porfiromycins (9) disintesis oleh metilasi dari azridine mitomycins A dan C. mitomycins G (12), H (13) dan K (14) adalah turunan seri pertama karena penghapusan karbamat pada posisi (10). Mitomycins B (10) dan mitomycins D (11) memiliki konfigurasi kebalikan dari karbon asimetrik C9.

2.   Biosintesis Mitomycins

Biosintesis mitomycins C muncul sejak tahun 1970, hal ini dibuktikan dengan adanya inti mitosane yaang berasal dari kombinasi asam 3-amino-5-hidroksibenzoat 20 (AHBA), D-glukosamin 21 dan karbomil fosfat. AHBA sendiri merupakan prekursor umum untuk obat antikanker.

          Mode Aksi

Mitomycins merupakan antibiotik kuinon anti tumor yang mengerahkan aktivitas biologisnya melalui alkilasi untaian DNA. Keberhasilan mitomycins C dalam mengobati kanker akibat dari nilai selektivitas sitotoksik yang besar terhadap hipoksia (kekurangan O₂) pada tumor. Mitomycins sendiri relatif tidak reaktif terhadap DNA namun akan menjadi sangat reaktif pada proses reduksi (enzimatik atau kimia) pada skema 5. Disporposi dari semiquinoe di media anaerobik sangat cepat sedangkan dalam kondisi aerobik, semiquinone jenis reoxidizes lebih cepat daripada disproporsi.

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut merupakan mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycins berdasarkan pendekatan kishinya:

Berdasarkan mekanisme diatas, dapat lebih dijabarkan sebagai berikut:

1.   Tahap I

Pada tahap ini, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

2.   Tahap II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

3.    Tahap III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

4.     Tahap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

5.   Tahap V

Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

6.   Tahap VI

7.    Tahap VII

Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.

8.   Tahap VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

9.     Tahap IX

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

10.        Tahap X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b. Pembentukan cincin medium

1.    Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

2.     Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

3.      Tahap III

Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :

4.    Tahap IV

Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut, reaksinya adalah sebagai berikut :

c. Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Sampai disini dulu ya pembahasan kita mengenai mitomycins, sampai jumpa di postingan selanjutnya…

Sumber:

http://www.beilsteinjournals.org/bjoc/single/articleFullText.htm?publicId=1860-5397-5-33

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt