total synthesis of Epothilone B

Total sintesis senyawa Epotilon

Senyawa-senyawa bahan alam yang hampir tak terbatas jumlahnya merupakan suatu tantangan bagi para ahli kimia yang bekerja baik dalam bidang analitik maupun bidang sintesis. Sintesis senyawa bahan alam memiliki keuntungan, yakni umumnya dengan biaya murah dan memberikan hasil yang dapat direproduksi dengan baik. Selain itu, sintesis kimia menonjol karena derivatnya dapat diperoleh dengan baik. Salah satu pengembangan baru dan paling penting pada sintesis senyawa bahan alam dalam beberapa tahun terakhir ini adalah sintesis senyawa bahan alam anti-tumor, misalnya Taksol, yang diperoleh melalui semi sintesis, Tamoksifen dan Karboplatin sebagaimana juga epotilon (Gambar 1) yang baru-baru ini ditemukan.

Nama epotilon tersusun dari unit-unit yang terdapat didalamnya, yaitu: epoksida, tiazol, dan keton. Epotilon pertama kali ditemukan oleh ilmuan kelompok penelitian bioteknologi (GBF) Braunschweig yang dipimpin oleh ahli mikrobiologi Hans Reichenbach dan ahli kimia Gerhard Höfle. Epotilon diisolasi dari ekstrak jaringan jenis Mycobakterium Sorangium Sellulosum So ce 90 yang pertama kali ditemukan pada tahun 1985 di tepi dasar sungai Sambesi, Afrika Selatan. Ekstrak jaringan dari Mycobakterium ini memperlihatkan aktivitas biologi dalam tes skrining yang sesuai. Struktur-struktur molekul epotilon telah ditetapkan dengan metode spektroskopi dan analisis kristalografi sinar-X (muharram.2009).

Pada Tubulin assay’s menunjukkan bahwa epotilon A (1) aktifitasnya sama dengan paklitaksel, tetapi epotilon B (2) ternyata lebih aktif 2000-5000 kali [4,6].

Total sintesis Epothilone B (4), produk alam pertama (dengan Epothilone A) menunjukkan aktivitas mikrotubulus-menstabilkan sama seperti paclitaxel (Taxol), telah banyak menjadi perhatian dan pertama kali dilaporkan pada tahun 1995. total sintesis dari 4 dirancang (J. Org Chem 2008, 73, 9675. DOI:.. 10.1021 / jo802215v) oleh Gary E. Keck dari University of Utah didasarkan pada penambahan alil stannane stereoselektif (misalnya 1 + 2 → 3.)

Allyl stanne 2 di preparasi dari asam klorida 5. Paparan dari 5 terhadap Et₃N dihasilkan ketena, yang homolog dengan phosphorane 6 untuk memberikan Allene ester 7. Konjugat Cu-dimediasi dari anion stannylmethyl 8 kemudian diberikan ke 2.

     Benzyloxy aldehid 1 di preparasi dari ester 9 melalui reaksi reduksi Dibal. Felkin dikendalikan dengan penambahan 1,2 dari alil stannane 2 dengan konfigurasi relatif alkohol sekunder dari 3, yang kemudian digunakan untuk mengontrol konfigurasi relatif dari alkohol 10. Penambahan crotyl borana 12 ke turunan aldehida 11 diproses dengan diastereocontrol yang tinggi.

Komponen lain dari 4 dipreparasi dari aldehida 14. Dengan metode allylation Enansioselektif, di berikan ke alkohol 16. Z trisubstituted alkena kemudian dirakit oleh kondensasi aldehida 17 dengan pengurangan Dibal phosphorane 18. Dari produk lakton 19 menghasilkan diol, alkohol alilik yang selektif dikonversi ke klorida dengan reagen Corey-Kim. pengurangan hydride kemudian diberikan ke alkohol homoallylic yang diinginkan, yang dikonversi ke fosfonium garam 21. Kondensasi 21 dengan 13 menghasilkan diena, yang dilakukan pada Epothilone B (4).

          Sintesis Epothilone B (4) awalnya dipahami tergantung pada meta tesis cincin-closing dari triene 22. Tetapi pada paparan katalis Grubbs generasi kedua itu diubah hanya untuk 23. Disimpulkan bahwa trans acetonide disimpan 22 dalam konformasi yang tidak memungkinkan terjadinya macrocyclization.

Sumber :

D. F. Taber, Org. Chem. Highlights 2009, July 6.

URL:http://www.organicchemistry.org/Highlights/2009/06July.shtm

Muharram. Strategi sintesis total senyawa epotilon: suatu senyawa aktif baru yang potensial sebagai anti-kanker. Jurnal Chemka. Desember 2009. Vol. 10 Nomor 2. 48-65.